世界精神卫生日｜肠道微生物及其代谢物或成精神疾病治疗新靶点

·10月10日是第31个世界精神卫生日，今年的主题是“营造良好环境，共助心理健康”。“世界精神卫生日”是由世界精神卫生联盟于1992年发起，旨在提高政府部门、社会各界、广大群众对精神卫生重要性和迫切性的认识，普及精神卫生知识和技能。

世界卫生组织（WHO）发布的《2022年世界精神卫生报告》数据显示，2019年，全球约有9.7亿人患有精神疾病。该报告认为，COVID-19对人们的精神健康造成了巨大的伤害，在大流行的第一年，抑郁症和焦虑症等常见疾病的发病率增加了25%。

由于精神疾病的病理机制十分复杂，长期以来，人们一直在寻找更加有效的疗法。今年5月，《科学》（Science）杂志刊登了一篇题为“Modulating brain function with microbiota”的文章，作者简·福斯特（Jane A. Foster）认为，肠道微生物及其代谢物可能成为精神疾病治疗的新靶点。

简·福斯特是加拿大麦克马斯特大学（McMaster University）精神病学和行为神经科学系的教授，也是第一个将肠道微生物和“焦虑”联系起来的人。她在文章中表示，肠道菌群—大脑交流在大脑发育、行为和功能中的重要作用已经显现，已经有一些研究者尝试将肌萎缩侧索硬化症 （ALS）和自闭症谱系障碍 （ASD）的临床前发现转化为临床，展现了肠道菌群—大脑交流的潜力。

2021年4月，美国加利福尼亚大学洛杉矶分校（UCLA）综合生物学与生理学系的古丽斯坦·阿吉尔曼（Gulistan Agirman）和伊莱恩· 萧（Elaine Y. Hsiao）曾在《细胞》（Cell）期刊发文，揭示了肠道微生物和大脑之间信号传导的三个通路：免疫、内分泌和系统、神经。

在此背景下，简·福斯特表示，在寻找将肠道微生物群与大脑联系的直接机制的过程中，微生物代谢的潜在作用显而易见。

肠道微生物及其代谢物或可改善ALS症状

以色列魏茨曼科学研究所（Weizmann Institute of Science）免疫学家埃兰·埃利纳夫（Eran Elinav）等人的研究发现，肠道微生物及其代谢物在调节小鼠ALS中具有潜在作用，2019年7月，该研究被发表在《自然》（Nature）杂志上。

在这项研究中，研究人员比较了ALS小鼠和同窝小鼠的肠道细菌，发现了几种可能与ALS相关的微生物，通过微生物移植，鉴定出一个可以使ALS症状好转的微生物物种，以及两个可以使ALS症状恶化的微生物物种。

研究团队猜测，肠道菌群能够影响一种集中于脑的疾病，可能是微生物代谢物造成的。微生物代谢物是指由微生物产生的小分子，它们可以进入血液循环，在全身运行。经过分析，研究团队给容易患上ALS的小鼠注射了烟酰胺（NAM）分子（也称维生素B3），发现小鼠的ALS症状改善。

最后，为了将小鼠实验与人类初步联系起来，该研究团队进行了一项小规模的人类观察实验，收集了37名ALS患者和29名健康人士的粪便样本，对其进行检测，结果显示，ALS患者体内的NAM较少。

这表明，改变ALS患者体内的NAM或可改善ALS症状。但研究团队也指出，他们的人类数据是初步的和观察性的，无法构成对ALS的治疗建议，其中是否蕴含因果机制，还需进行更大规模的研究。

4-EPS影响焦虑的机制被发现，或成为ASD治疗靶点

简·福斯特在《科学》杂志的文章中介绍，“大量临床前和临床证据表明，肠道微生物群在ASD中发挥作用”。早在2013年，美国加州理工学院的萨基斯·马兹曼尼安（Sarkis K. Mazmanian）团队就发现，微生物代谢物 4-乙基苯基硫酸盐 （4-EPS）对 ASD 母体免疫激活小鼠模型和 ASD 个体的行为具有病理生理学影响，但当时未发现其影响机制。

多年后，萨基斯·马兹曼尼安及其团队找到了答案。今年2月，他们撰写的论文 “A gut-derived metabolite alters brain activity and anxiety behaviour in mice”被发表于《自然》杂志。该研究发现，肠道微生物可以将膳食酪氨酸转化为4-EPS，而4-EPS可以通过影响少突胶质细胞和髓鞘形成来影响焦虑样行为。

通过小鼠试验，研究人员观察发现，具有4-EPS的小鼠焦虑水平更高，并且其脑部一些与恐惧和焦虑相关的区域更活跃。观察这些区域的脑细胞，他们发现，少突胶质细胞发生了改变。少突胶质细胞具有十分重要的功能，它可以形成保护神经元和神经纤维的髓鞘。为了确定4-EPS对少突胶质细胞的影响是否有助于改变行为，研究人员使用了一种可以促进少突胶质细胞成熟的药物，结果显示，4-EPS引起的焦虑样行为改变被阻止了。

萨基斯·马兹曼尼安的另一个团队将4-EPS确定为一种可操作的靶点，证明其在临床中的潜力。他们发现一种高表面积球形碳吸附剂AB-2004（也叫做AST-120），它可以经过肠道，吸附相关物质而不被机体吸收。

通过小鼠实验，研究团队首先证明了AB-2004 可以有效降低 4-EPS 的全身水平，并防止 4-EPS 诱导的焦虑样行为。随后，他们在新西兰和澳大利亚开展了开放标签的1b/2a临床试验。试验表明，口服 AB-2004 在青少年ASD患者中安全且耐受性良好，并且可以减少焦虑和易怒。

简·福斯特认为，这项初步观察性试验表明了肠道衍生代谢物在ASD治疗中的潜力。

参考资料：

1. Blacher, E., Bashiardes, S., Shapiro, H. et al. Potential roles of gut microbiome and metabolites in modulating ALS in mice. Nature (2019). DOI：10.1038/s41586-019-1443-5.

2. Gulistan Agirman, Elaine Y. Hsiao, SnapShot: The microbiota-gut-brain axis, Cell（2021）.DOI: 10.1016/j.cell.2021.03.022.

3. Jane A. Foster, Modulating brain function with microbiota, Science (2022). DOI: 10.1126/science.abo4220.

4. Needham, B.D., Funabashi, M., Adame, M.D. et al. A gut-derived metabolite alters brain activity and anxiety behaviour in mice. Nature (2022). DOI：10.1038/s41586-022-04396-8.

5. Stewart Campbell, A., Needham, B.D., Meyer, C.R. et al. Safety and target engagement of an oral small-molecule sequestrant in adolescents with autism spectrum disorder: an open-label phase 1b/2a trial. Nature Medicine (2022). DOI:10.1038/s41591-022-01683-9.